章武二年夏天六月，陆逊在猇亭彝陵大败蜀军。刘备逃回白帝城，赵云带兵守住。这时马良赶到，见大军已经败了，后悔也来不及，把诸葛亮的话奏报给刘备。刘备叹气说：“我要是早听丞相的话，也不会有今天的败仗！现在还有什么脸回成都见群臣？”于是传旨就在白帝城驻扎，把馆驿改叫永安宫。
有人报告冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯都战死了，刘备伤心不已。近臣又奏：“黄权带江北的兵投降魏国去了。请陛下把他的家属抓起来问罪。”
刘备说：“黄权被吴兵隔在江北岸，想回来无路可走，不得已才降魏。是我辜负了黄权，不是黄权辜负了我，何必治他家人的罪？”照样给禄米供养他们。
黄权投降魏国后，众将带他去见曹丕。曹丕问：“你今天投降我，是想效法陈平、韩信那样的人吗？”
黄权哭着说：“我深受蜀帝大恩，他让我督江北兵马，结果被陆逊截断了退路。回蜀国无路，降吴国又不肯，所以才来投奔陛下。败军之将，能保住命就是万幸了，哪敢仰慕古人呢！”曹丕大喜，拜黄权为镇南将军。黄权坚决推辞不受。
忽然近臣奏报：“有从蜀国来的探子说，蜀主把黄权全家都杀了。”黄权说：“我跟蜀主推心置腹，他知道我的本心，肯定不会杀我的家人。”曹丕也同意这话。
曹丕问贾诩：“我想统一天下，先取蜀还是先取吴？”贾诩说：“刘备有雄才，加上诸葛亮善于治国；东吴孙权能辨虚实，陆逊现在屯兵险要之处，隔江泛湖，都很难仓猝图谋。依我看，各位将领中，没有谁是孙权、刘备的对手。即使是陛下天威亲征，也未必有必胜把握。只能先守住，等这两国出了变故再动手。”
曹丕说：“我已经派三路大军伐吴了，哪有不胜的道理？”尚书刘晔说：“近来东吴陆逊刚大破蜀兵七十万，上下齐心，又有江湖之险，不容易一下子拿下。陆逊多谋，肯定有准备。”
曹丕说：“你之前劝我伐吴，现在又来劝阻，为什么？”刘晔说：“时势不同了。当初东吴屡次被蜀打败，士气低落，所以可以打。现在他们大获全胜，锐气百倍，不能攻了。”
曹丕说：“我意已决，你别再说了。”于是带御林军亲自去接应三路兵马。早有哨马报告说东吴已有准备：吕范抵挡曹休，诸葛瑾在南郡抵挡曹真，朱桓在濡须抵挡曹仁。刘晔说：“人家有了准备，去了恐怕没好处。”曹丕不听，继续进军。
吴将朱桓当时二十七岁，很有胆略，孙权很器重他。他督军濡须，听说曹仁带大军去攻羡溪，就把兵马都调去守羡溪，只留五千骑兵守城。忽然报说曹仁派大将常雕和诸葛虔、王双带五万精兵杀向濡须城。众军都面露惧色。
朱桓按着剑说：“胜负在将，不在兵多兵少。兵法说：‘客兵多一倍，主兵只有一半，主兵还能打胜客兵。’现在曹仁千里跋涉，人马疲困。我们据守高城，南临大江，北靠山险，以逸待劳，以主制客，这是百战百胜的态势。就算曹丕亲自来也不用怕，何况曹仁他们！”于是传令众军偃旗息鼓，装作没人防守的样子。
魏将先锋常雕带精兵来取濡须城，远远望见城上没兵。常雕催军急进，离城不远，一声炮响，旌旗全竖起来。朱桓横刀飞马杀出，直取常雕。不到三个回合，一刀把常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀，魏兵大败，死的不计其数。朱桓大胜，缴获无数旌旗军器战马。
曹仁带兵随后赶来，却被吴兵从羡溪杀出，曹仁大败而退。回去见曹丕详细奏报。曹丕大惊。正议论间，探马报：“曹真、夏侯尚围了南郡，被陆逊在里面埋伏，诸葛瑾在外面埋伏，内外夹攻，大败。”话没说完，又报：“曹休也被吕范杀败了。”
曹丕听说三路兵败，叹道：“我不听贾诩、刘晔的话，果然有今天这场败仗！”当时正值夏天，瘟疫流行，马步兵死了十分之六七，于是带兵回洛阳。吴、魏从此不和。
刘备在永安宫染病不起，越来越重，到章武三年夏天四月，他知道自己病入膏肓，又常哭关羽、张飞，病情更重，两眼昏花。他厌烦侍从，把左右都赶出去，一个人躺在床上。
忽然阴风骤起，灯被吹得摇晃，灭了又亮，只见灯影下站着两个人。刘备生气地说：“我心里烦，让你们退下，怎么又来了？”呵斥他们也不走。刘备起身一看，上头是关羽，下头是张飞。
刘备大惊：“二弟原来还在？”
关羽说：“我们不是人，是鬼。上帝因为我们平生不失信义，封我们做了神。哥哥跟兄弟团聚的日子不远了。”刘备拉住他们大哭。忽然惊醒，两个弟弟不见了。叫从人来问，正是三更天。刘备叹道：“我活不了多久了！”
于是派人去成都，请诸葛亮、李严等星夜赶到永安宫，听受遗命。诸葛亮和刘备的二儿子鲁王刘永、梁王刘理到永安宫见刘备，留太子刘禅守成都。
诸葛亮到永安宫见刘备病危，慌忙跪在床前。刘备让他坐在床边，摸着他的背说：“我自从得了丞相，幸而成就了帝业。没想到我见识浅陋，不听丞相的话，自取其败。悔恨成疾，活不了几天了。儿子又软弱，不得不把大事托付给你。”说完泪流满面。诸葛亮也哭着说：“愿陛下保重龙体，不负天下人的期望！”
刘备环视四周，看见马良的弟弟马谡在旁边，让他退下。马谡出去后，刘备问诸葛亮：“丞相看马谡这个人怎么样？”
诸葛亮说：“这人也是当世英才。”
刘备说：“不对。我看这个人，言过其实，不能大用。丞相要仔细考察。”嘱咐完，召集众臣进殿，拿纸笔写了遗诏，递给诸葛亮叹气说：“我不读书，只略知大略。圣人说：‘鸟之将死，其鸣也哀；人之将死，其言也善。’我本来想跟你们一起灭曹贼、扶汉室，不幸半路要离开了。麻烦丞相把诏书交给太子刘禅，让他别当耳边风。凡事还望丞相多教导他！”
诸葛亮等哭着跪在地上：“愿陛下保重！我们一定竭尽全力，报答陛下的知遇之恩。”刘备让人扶起诸葛亮，一手擦泪，一手握着他的手：“我今天要死了，有心腹话对你说！”
诸葛亮问：“有什么圣谕？”
刘备哭着说：“你的才能比曹丕强十倍，一定能安邦定国，成就大事。如果儿子可以辅佐，就辅佐他；如果他不成才，你可以自己做成都之主。”
诸葛亮听完，吓得浑身流汗，手足无措，哭着跪在地上：“我怎么敢不竭尽全力、尽忠报国，死而后已！”说完磕头磕到流血。
刘备又让诸葛亮坐在榻上，叫刘永、刘理到跟前嘱咐：“你们都记住我的话：我死后，你们兄弟三个都要像对待父亲一样侍奉丞相，不能怠慢。”让两个儿子拜诸葛亮。两人拜完，诸葛亮说：“我即使肝脑涂地，也报答不了知遇之恩！”
刘备对众官说：“我已经把孤儿托付给丞相，让太子像对待父亲一样待他。你们都不能怠慢，辜负我的期望。”又嘱咐赵云：“我跟你从患难中相跟到现在，没想到在这里分别。你念在故交份上，早晚看顾我的儿子，别辜负了我的话。”赵云哭着拜道：“我怎么敢不效劳！”
刘备又对众官说：“各位爱卿，我没办法一一嘱咐，愿你们都自爱。”说完，驾崩了，享年六十三岁，是章武三年四月二十四日。
刘备驾崩，文武官员无不哀痛。诸葛亮率众官扶灵柩回成都。太子刘禅出城迎灵柩，安放在正殿。举哀行礼后，宣读遗诏。诏书说：“我起初得病只是拉肚子，后来转为杂病，怕是好不了了。我听说‘人活五十岁就不算短命’，我六十多了，死有什么遗憾？只是挂念你们兄弟。好好努力！不要因为坏事小就去做，也不要因为好事小就不做。只有贤德才能服人。我德行浅薄，不值得效仿。你们跟丞相共事，要像对父亲一样侍奉他，不要懈怠！不要忘记！你们兄弟更要力求上进。至嘱！至嘱！”
群臣读完诏书，诸葛亮说：“国不可一日无君，请立太子即位，继承汉统。”于是立刘禅为帝，改元建兴。封诸葛亮为武乡侯，兼益州牧。把刘备葬在惠陵，谥号昭烈皇帝。尊吴皇后为皇太后，追谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也追谥为皇后。升赏群臣，大赦天下。
早有魏军探知消息报入中原，近臣奏报曹丕。曹丕大喜：“刘备死了，我没什么可担忧的了。何不趁他国中无主起兵讨伐？”贾诩劝道：“刘备虽然死了，一定把孤儿托付给诸葛亮。诸葛亮感念刘备的知遇之恩，一定会全心全意扶持幼主。陛下不可仓猝出兵。”
正说着，一个人从班部里挺身而出：“不趁这个时候进兵，还等什么时候？”大家一看，是司马懿。曹丕大喜，问司马懿有什么计策。
司马懿说：“如果只靠中原兵马，一时难胜。必须用五路大军四面夹攻，让诸葛亮首尾不能救应，这样才行。”
曹丕问哪五路。司马懿说：“第一，写信给辽东鲜卑国国王轲比能，送金银绸缎，让他起羌兵十万从旱路取西平关。第二，送官诰赏赐给南蛮王孟获，让他起兵十万攻打益州、永昌、牂牁、越巂四郡，威胁西川南部。第三，派使者去东吴修好，许以割地，让孙权起兵十万攻峡口，直取涪城。第四，派使臣到降将孟达那里，让他起上庸兵十万西攻汉中。第五，让大将军曹真为大都督，带兵十万从京兆出阳平关取西川。五路大军共五十万，一起进攻，诸葛亮就算有姜太公的才能，也挡不住。”
曹丕大喜，马上派四个能言善辩的使者秘密出发，又命曹真为大都督带十万兵直取阳平关。张辽等一班老将都封了列侯，在冀州、徐州、青州和合肥等地守关隘，所以不再调用。
蜀汉后主刘禅即位后，老臣有不少病故的。一切朝廷选官、钱粮、官司等事，都听诸葛亮裁决。当时后主还没立皇后，诸葛亮和群臣建议：“已故车骑将军张飞的女儿很贤惠，十七岁，可以立为正宫皇后。”后主就纳了她。
建兴元年秋天八月，忽然边报说：“魏国调动五路大军来取西川。第一路曹真为大都督，带十万兵取阳平关；第二路降将孟达起上庸兵十万犯汉中；第三路东吴孙权起精兵十万取峡口入川；第四路蛮王孟获起蛮兵十万犯益州四郡；第五路番王轲比能起羌兵十万犯西平关。这五路兵马非常厉害。”已经报知丞相，可丞相不知为什么，好几天没出来理事。
后主听了大惊，派近侍去宣召诸葛亮。使者去了半天回来报告：“丞相府的人说丞相生病，不出来。”后主更慌了。第二天又派黄门侍郎董允、谏议大夫杜琼到诸葛亮床前告诉他这件大事。
董、杜二人到丞相府前都进不去。杜琼说：“先帝把后事托付给丞相，如今主上刚登基，曹丕五路大军犯境，军情万分紧急，丞相为什么装病不出？”好半天，门吏传令说：“病稍好一点，明早到都堂议事。”董、杜二人叹气回去了。
第二天，众官又在丞相府前等，从早到晚，还是不见人。众人惶惶不安，只好散去。杜琼进宫奏报后主：“请陛下亲自去丞相府问计。”后主就带百官进宫，禀报皇太后。太后大惊：“丞相为什么这样？辜负了先帝的托付！我亲自去。”董允奏道：“娘娘不能轻易去。我想丞相一定有高明见解。先让主上去。如果真怠慢，请娘娘在太庙召见丞相问话也不迟。”太后同意了。
第二天，后主亲自来到丞相府。门吏见驾到，慌忙跪拜迎接。后主问：“丞相在哪儿？”门吏说：“不知道在哪儿。只丞相有令，挡住百官，不准随便进去。”
后主下车步行，独自进了第三重门，只见诸葛亮一个人拄着竹杖，在小池边看鱼。后主在后面站了很久，才慢慢说：“丞相还好吗？”
诸葛亮回头一看是后主，慌忙扔了拐杖跪在地上：“臣该死！”后主扶起他问：“如今曹丕分兵五路犯境，情况紧急，相父为什么不肯出府理事？”
诸葛亮大笑，扶后主进内室坐定，奏道：“五路兵到，我怎么能不知道？我不是在观鱼，是在想事情。”
后主问：“那怎么办？”
诸葛亮说：“羌王轲比能、蛮王孟获、降将孟达、魏将曹真，这四路兵我已经都退掉了。只有孙权这一路，我已经有了退敌之计，只是需要一个能言善辩的人当使者。还没找到合适的人，所以正在琢磨。陛下何必担心呢？”
后主又惊又喜：“相父真有鬼神莫测的妙计！请说说是怎么退兵的。”
诸葛亮说：“先帝把陛下托付给我，我怎么敢有一刻怠慢。成都百官都不懂兵法的奥妙，贵在让人难以预测，怎么能泄漏出去呢？老臣知道西番国王轲比能带兵犯西平关，我料马超本是西川人，一向得羌人人心，羌人称他为神威天将军。我已经派人星夜送信，让马超紧守西平关，埋伏四路奇兵，每天轮换，用疑兵拒敌。这一路不用愁了。
南蛮孟获犯四郡，我也飞信调魏延带一军左出右入、右出左入，做疑兵。蛮兵只靠勇力，心多疑，看见疑兵一定不敢进。这一路也不用愁了。
孟达带兵出汉中，他跟李严是生死之交。我回成都时留李严守永安宫。我写了一封信，假装李严亲笔，派人送给孟达。孟达一定推病不出，军心就会松懈。这一路也不用愁了。
曹真犯阳平关，那里地势险峻容易守，我调赵云守关，只守不出。曹真见我不出战，不久自退。这四路都不用担心。我还怕不能万全，又密调关兴、张苞各带三万兵屯在紧要处做救应。这些调遣都没经过成都，所以没人知道。
只有东吴这一路，未必马上动。如果四路兵得胜，川中危急，孙权一定会来攻；如果四路都败了，他怎么肯动？我料孙权想起曹丕三路侵吴的仇，肯定不会听他话。不过虽然如此，还是需要一个能说会道的人去东吴讲明利害，先退了东吴，那四路兵就更不足虑了。只是没找到出使吴国的人，我才犹豫。何必劳驾陛下亲自来呢？”
后主说：“太后也想来看相父。现在听了相父的话，如梦初醒，还有什么可忧的？”诸葛亮跟后主喝了几杯酒，送后主出府。
众官都站在门外，见后主面有喜色。后主告别诸葛亮上车回朝，众人疑疑惑惑。诸葛亮见众官中一个人仰天而笑，面有喜色，一看是义阳新野人邓芝，字伯苗，现任户部尚书，是汉朝司马邓禹的后人。诸葛亮悄悄让人留住邓芝。
众官散了，诸葛亮请邓芝到书院，问：“现在蜀、魏、吴三国鼎立，想讨伐两国、复兴汉室，应当先伐哪国？”
邓芝说：“依我看，魏虽然是汉贼，但势力太大，一时难动摇，应该慢慢图谋。现在主上刚登基，民心未稳，应该跟东吴联合，结为唇齿，消除先帝旧怨，这才是长久之计。不知丞相意思怎样？”
诸葛亮大笑：“我想了很久了，就是没找到合适的人。今天终于找到了！”
邓芝问：“丞相要找什么人做什么？”
诸葛亮说：“我想派人去联合东吴。你既然能明白这个道理，一定能不辱使命。这趟差事非你不可。”
邓芝说：“我才疏学浅，恐怕担不起这个重任。”
诸葛亮说：“我明天奏明天子，就请你走一趟，别推辞。”邓芝答应退下。
第二天，诸葛亮奏准后主，派邓芝去东吴游说。邓芝拜辞后，往东吴去了。